Le présent article propose une mise à jour des connaissances concernant le profil d’efficacité et d’innocuité d’un certain nombre de médicaments mis sur le marché en 2016. Nous avons sélectionné pour cet article les médicaments qui ont un impact dans la pratique générale. Les médicaments suivants sont abordés :<\/p>\n
Bien que le complexe sacubitril\/valsartan n’ait été évalué chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite<\/b> que dans une seule étude menée parmi une population très sélectionnée, une indication assez large lui a été attribuée lors de l’enregistrement. Ces dernières années, aucune nouvelle étude de longue durée utilisant des critères d’évaluation forts n’a été publiée dans cette indication. Néanmoins, le produit occupe une place de plus en plus importante dans les directives cardiologiques spécialisées.
Une étude menée en 2019 chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée<\/b> n’a observé aucun bénéfice avec le complexe sacubitril\/valsartan, par rapport au valsartan, en ce qui concerne le critère d’évaluation primaire composite incluant la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour cause d’insuffisance cardiaque. Pourtant, aux États-Unis (mais pas, ou pas encore, en Europe), l’indication a été étendue, sur la base d’analyses de sous-groupes, à tous les patients atteints d’insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection « inférieure à la normale ».<\/p>\n
Le CBIP estime que<\/b> le complexe sacubitril\/valsartan peut offrir une plus-value en remplacement d’un traitement par un IECA ou un sartan. Ceci a uniquement été doucmenté dans une population de patients plutôt jeunes et peu symptomatiques, atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite et dont les symptômes persistaient sous traitement par un β-bloquant et un IECA ou un sartan. Les preuves de l’efficacité et de la sécurité chez les patients insuffisants cardiaques en dehors de cette population sont insuffisantes.<\/p>\nIndications initiales et actuelles<\/h3>\n
Le complexe sacubitril\/valsartan a été mis sur le marché en 2016 avec pour indication le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection réduite (≤ 40 %). En Europe, l’indication est inchangée depuis.<\/p>\n
Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite<\/strong><\/em><\/p>\n Lors de la mise sur le marché, nous avions déjà attiré l’attention sur le fait que les données relatives à l’efficacité du complexe sacubitril\/valsartan en cas d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite <\/b>proviennent d’une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, menée dans une population très sélectionnée (l’étude PARADIGM-HF, voir Folia décembre 2016<\/a>).<\/p>\n Malgré les limites de cette étude, le complexe sacubitril\/valsartan a reçu l’indication « insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite », en Europe comme aux États-Unis, sans aucune restriction. Depuis la publication de l’étude PARADIGM-HF, aucune nouvelle grande étude de longue durée à critères d’évaluation cardiovasculaires chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite n’a été publiée. Insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (et fraction d’éjection légèrement réduite)\u200b<\/strong><\/em><\/p>\n L’efficacité du complexe sacubitril\/valsartan a également été étudiée chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (FE > 50 %). En 2019, les résultats de l’étude PARAGON, menée auprès de 4 822 patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (dans cette étude, FE ≥ 45 %), ont été publiés. Après un suivi médian de 35 mois, aucune différence n’a été observée entre le complexe sacubitril\/valsartan et le valsartan en monothérapie en ce qui concerne le critère d’évaluation primaire composite incluant la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour cause d’insuffisance cardiaque ni en ce qui concerne les deux composants séparément du critère d’évaluation primaire ou la mortalité globale10<\/sup><\/span>. Des analyses de sous-groupes ont toutefois mis en évidence un avantage du complexe sacubitril\/valsartan chez les patients présentant une fraction d’éjection <<\/u> 57 % (la fraction d’éjection médiane dans l’étude). Bien que ces analyses de sous-groupes doivent être considérées comme purement destinées à générer des hypothèses, elles ont conduit, en 2021, aux États-Unis, à une extension de l’indication à toutes les formes d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection « inférieure à la normale » (donc aussi à l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection légèrement réduite (FE entre 40 et 50 %) et à l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée)11<\/sup><\/span>. En Europe, toutefois, l’indication n’a pas (encore) été étendue. Les directives spécialisées américaines considèrent le complexe sacubitril\/valsartan comme une option thérapeutique tant pour les patients dont la fraction d’éjection est légèrement réduite <\/i>que pour ceux dont la fraction d’éjection est préservée (particulièrement les patients dont la fraction d’éjection est plutôt basse)6<\/sup><\/span>, les directives spécialisées européennes, uniquement pour les patients dont la fraction d’éjection est légèrement réduite5<\/sup><\/span>. Les directives de première ligne ne formulent pas de conseils, ou très peu, en ce qui concerne la prise en charge médicamenteuse de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection légèrement réduite <\/i>ou préservée8,9<\/sup><\/span>.<\/p>\n Post-infarctus<\/em><\/strong><\/p>\n Une étude de 2021 a montré que chez les patients en post-infarctus qui ne présentaient pas d’insuffisance cardiaque préalable, le complexe sacubitril\/valsartan instauré au cours de la semaine suivant l’infarctus n’offre pas de plus-value par rapport à l’IECA ramipril en ce qui concerne le critère d’évaluation primaire composite incluant la mortalité cardiovasculaire et l’incidence de l’insuffisance cardiaque12<\/sup><\/span>.<\/p>\n En 2021, l’Agence européenne des médicaments a ajouté les troubles du sommeil (rares), les hallucinations (rares) et la paranoïa (très rare) à la liste des effets indésirables, sur la base de plusieurs descriptions de cas pouvant faire présumer un lien de causalité13<\/sup><\/span>.<\/p>\n Le CBIP estime que le remplacement d’un traitement par un IECA ou un sartan par un traitement par le complexe sacubitril\/valsartan peut offrir une plus-value chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, uniquement s’ils satisfont aux critères d’inclusion de l’étude PARADIGM-HF (FE <<\/u> 35 %, symptômes persistants sous traitement stable par un β-bloquant et un IECA ou un sartan) et présentent des caractéristiques comparables aux patients de cette étude (plutôt jeunes, classe II ou III de la NYHA). Étant donné l’absence de nouvelles études chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite et l’étude négative chez les patients à fraction d’éjection préservée, les preuves issues d’études randomisées de longue durée à critères d’évaluation forts sont insuffisantes pour une utilisation en dehors de cette population.<\/p>\n Étant donnée son efficacité et son profil d’effets indésirables plus favorable, le propranolol sous forme de sirop (Hemangiol® <\/span>, chapitre 1.5.<\/a>) est rapidement devenu le traitement de premier choix de l’hémangiome infantile prolifératif nécessitant un traitement systémique. Depuis l’introduction du propranolol sirop, il n’est guère apparu de nouvelles données. Le CBIP estime que<\/b> le propranolol sirop est un traitement efficace de l’hémangiome infantile prolifératif nécessitant un traitement systémique. Bien que le profil d’innocuité semble acceptable, une vigilance permanente à l’égard des effets indésirables potentiellement sévères (hypotension, bradycardie, hypoglycémie) est de mise tout au long du traitement.<\/p>\n Depuis l’introduction du vernakalant (Brinavess® <\/span> , chapitre 1.8.1.2.<\/a>) en Belgique, aucune nouvelle donnée n‘est apparue, ni sur son efficacité, ni sur son innocuité. Vu le manque de données au sujet de l’influence du vernakalant sur la mortalité et les complications de la fibrillation auriculaire et le risque considérable d’effets indésirables sévères (hypotension, effets arythmogènes), le vernakalant figure depuis plusieurs années déjà sur la liste des « médicaments à écarter » de La Revue Prescrire1<\/sup><\/span>.<\/p>\n Le CBIP estime que<\/strong>, lorsque le rétablissement du rythme sinusal est indiqué dans la fibrillation auriculaire (rhythm control), il n’est pas prouvé que le vernakalant apporte une plus-value par rapport à la cardioversion électrique ou d’autres médicaments utilisés pour le rétablissement du rythme sinusal.<\/p>\n Les inhibiteurs de la PCSK9 alirocumab et évolocumab ont été lancés sur le marché en 2016 avec pour indication l’hypercholestérolémie familiale et non familiale primaire ainsi que la dyslipidémie mixte. À l’époque, nous ne disposions pas de données d’études montrant leur efficacité sur des critères d’évaluation cardiovasculaires. Le CBIP estime qu’<\/strong>étant donné leur bénéfice modeste sur les critères d’évaluation cardiovasculaires et leur coût élevé, les inhibiteurs de la PCSK9 n’occupent qu’une place limitée dans la prévention cardiovasculaire secondaire, à savoir chez certains patients présentant un risque cardiovasculaire très élevé. L’efficacité et la sécurité à long terme ne sont pas encore suffisamment connues.<\/p>\n L’étude FOURIER1<\/sup><\/span> sur l’évolocumab a été commentée en détail dans Folia juillet 2017<\/a>. L’étude ODYSSEY OUTCOMES2<\/sup> sur l’alirocumab a été abordée dans Folia février 2019<\/a>.<\/p>\n Ces deux études ont évalué l’ajout d’un inhibiteur de la PCSK9 à un traitement par statine chez les patients présentant un risque cardiovasculaire très élevé (avec, dans la grande majorité des cas, des antécédents de syndrome coronarien aigu).<\/p>\n<\/li>\n Il en est ressorti une diminution statistiquement significative, mais limitée en chiffres absolus, de l’incidence d’un critère d’évaluation primaire composite incluant la mortalité cardiovasculaire et la morbidité cardiovasculaire (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, hospitalisation pour angor instable et, dans l’étude ODYSSEY OUTCOMES, également revascularisation coronaire), par rapport à un placebo.<\/p>\n<\/li>\n Cette diminution résulte principalement d’une baisse significative du nombre d’infarctus du myocarde et d’AVC non fatals.<\/p>\n<\/li>\n En ce qui concerne la mortalité cardiovasculaire et la mortalité globale, aucune différence n’a été observée entre les inhibiteurs de la PCSK9 et le placebo (avec l’alirocumab, une diminution inexpliquée et probablement imputable au hasard de la mortalité globale (mais pas de la mortalité cardiovasculaire) a toutefois été observée).<\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\n Depuis l’introduction de l’association fixe d’acide acétylsalicylique + atorvastatine + ramipril (Trinomia®, chapitre 1.16.<\/a>) dans la prévention cardio-vasculaire secondaire, il n’y a pas de nouveaux résultats d’études avec des formulations de composition identique ou similaire. En outre, nous n’avons pas trouvé dans nos sources de nouvelles données d’études sur l’emploi d’associations fixes dans la prévention secondaire d’évènements cardio-vasculaires. Il n’y a donc toujours pas de preuves que de meilleurs résultats seraient obtenus qu’avec une prise en charge individuelle des principaux facteurs de risque. Le CBIP estime<\/b> que, dans une population occidentale, après évaluation du risque cardio-vasculaire global, des stratégies plus individualisées sont préférables à une stratégie uniforme (‘one size fits all‘) dans la prévention cardio-vasculaire. Une association fixe peut être proposée à des patients contrôlés avec (et ayant donc une indication claire pour) chacun des composants afin d’améliorer le confort d’utilisation et l’observance thérapeutique. De telles associations ne permettent cependant pas d’adapter la dose de chacun des composants et il existe un risque de méconnaissance du patient de ce qu’il prend et à quelle dose, ce qui peut conduire à des erreurs thérapeutiques. L’utilisation d’associations fixes dans la prévention cardio-vasculaire dans le cadre d’une stratégie (généralisée) de prévention primaire n’est pas justifiée dans notre population occidentale.<\/p>\n L’édoxaban (Lixiana® <\/span>, chapitre 2.1.2.1.2.<\/a>) est le dernier anticoagulant oral direct (AOD) mis sur le marché en 2016. Contrairement au dabigatran, au rivaroxaban et à l’apixaban, il avait comme indication (et il en est toujours ainsi) la prévention des évènements thromboemboliques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (FA) et le traitement et la prévention secondaire de la thrombose veineuse profonde (TVP) et de l’embolie pulmonaire seulement. L’édoxaban n’est pas indiqué pour la thromboprophylaxie dans la chirurgie orthopédique majeure. Le CBIP estime<\/b> que, dans le groupe des AOD, il n’existe pas d’arguments pour préférer l’édoxaban aux autres AOD.<\/p>\n Le CBIP estime que la place du linaclotide (Constella®, chapitre 3.5.6<\/a>) dans le traitement du syndrome de l’intestin irritable modéré à sévère associé à de la constipation n’est toujours pas claire. Des études versus placebo avaient montré une efficacité clinique sur les douleurs abdominales et le transit intestinal. Nous ne disposons toujours pas d’études comparatives par rapport aux traitements habituels utilisés en Belgique dans cette indication (spasmolytiques, menthe poivrée, laxatifs). 1-5 <\/sup><\/span> L’EMA a ajouté l’urticaire à la liste des effets indésirables possibles, ainsi que la perforation intestinale chez les patients à risque. Elle a rendu un avis rassurant concernant son utilisation pendant l’allaitement.<\/p>\n La seule étude comparative trouvée dans nos sources est une étude versus plécaïnide (non disponible en Belgique), qui ne montre pas de différence d’efficacité. 6<\/sup><\/span><\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\n L’EMA a en 2020 ajouté l’urticaire à la liste des effets indésirables. L’EMA a aussi signalé en 2021 un risque de perforation intestinale chez certains patients présentant une faiblesse de la paroi intestinale.7, 8<\/sup><\/span> Rappelons que le linaclotide expose fréquemment à des troubles digestifs, principalement de la diarrhée, qui peut être sévère et entraîner des complications (0,1 à 1%). 9<\/sup><\/span><\/p>\n<\/li>\n En 2020, l’EMA a conclu que le linaclotide peut être utilisé pendant l’allaitement. 8<\/sup><\/span> Cet avis n’est cependant pas encore mentionné dans le RCP, qui recommande toujours de l’interrompre pendant l’allaitement. 7<\/sup><\/span> Nos sources habituelles concernant l’allaitement estiment que son utilisation est probablement sûre. 10, 11<\/sup><\/span><\/p>\n<\/li>\n<\/ul>\n Le CBIP estime<\/strong> que la place de l’olodatérol est identique à celle des autres bêta2<\/sub>-mimétiques à longue durée d’action inhalés (LABA) dans la BPCO. – Le dulaglutide (Trulicity®\u25bc; chapitre 5.1.6.), un analogue du GLP-1 administré une fois par semaine en sous-cutané, a comme indication le traitement du diabète de type 2, en monothérapie (en cas de contre-indication ou d’intolérance à la metformine) ou en association à d’autres antidiabétiques. Il n’y a pas de nouvelles indications pour cette molécule depuis 2017. – Le CBIP estime<\/strong> qu’il est difficile de positionner la dapagliflozine au sein de la classe des gliflozines. Nos positionnements sur les gliflozines arrivées précédemment sur le marché ne sont pas modifiés par les données publiées depuis lors (voir Folia d’août 2021<\/a> et Folia de juillet 2019<\/a>). Les données de sécurité gardent un impact important sur la balance bénéfice-risque des gliflozines. Le coût est également un paramètre à prendre en compte. Associations fixes gliflozine + metformine : <\/b> Le CBIP estime<\/strong> que la place du tolvaptan<\/b> (Jinarc®<\/strong> \u25bc <\/span>, chapitre 7.4<\/a>) dans le traitement de la polykystose rénale autosomique dominante chez l’adulte reste incertaine<\/b>. Son bénéfice n’a toujours pas été établi sur des critères cliniques pertinents tels que l’insuffisance rénale terminale.1,2<\/sup><\/span>
Le remplacement du traitement par un IECA ou un sartan par un traitement par le complexe sacubitril\/valsartan s’est accompagné d’une diminution statistiquement significative de la mortalité cardiovasculaire et de la mortalité globale, ainsi que du nombre d’hospitalisations pour cause d’insuffisance cardiaque, par rapport à la poursuite du traitement par énalapril 10 mg deux fois par jour1<\/sup><\/span>.
L’extrapolation des résultats de l’étude à la pratique quotidienne est compliquée en raison de cette population sélectionnée, mais aussi de l’utilisation, dans le groupe comparateur, d’une dose d’énalapril inférieure à la dose recommandée (les directives recommandent une dose quotidienne jusqu’à 40 mg d’énalapril) et de l’arrêt précoce de l’étude (une situation qui entraîne souvent une surestimation de l’effet du médicament étudié)2-4<\/sup><\/span>.<\/div>\n
Dans les directives spécialisées des sociétés de cardiologie européenne et américaine, le complexe sacubitril\/valsartan s’est vu attribuer une place de plus en plus importante dans le traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite ces dernières années5,6<\/sup><\/span>. Malgré l'absence de nouvelles études, ces directives recommandent fortement le passage d’un traitement par IECA ou sartans à un traitement par le complexe sacubitril\/valsartan pour tous les patients atteints d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite chronique symptomatique.
En outre, selon ces directives, l’instauration d’un traitement par le complexe sacubitril\/valsartan peut être envisagée chez les patients qui n’ont été traités auparavant ni par un IECA ni par un sartan. Ces directives reposent sur les résultats de l’étude PIONEER, une étude de courte durée (8 semaines) à critères d’évaluation intermédiaires (concentration sérique du NT-proBNP) chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque aiguë décompensée. Dans cette étude, une partie des patients était atteinte d’insuffisance cardiaque de novo <\/em>et n’avait donc pas été traitée par un IECA ni par un sartan précédemment et l’instauration d’un traitement par le complexe sacubitril\/valsartan s’est avérée sûre à court terme chez ces patients7<\/sup><\/span>. Des données concernant l’efficacité et la sécurité à long terme manquent toutefois.
Les directives de première ligne du NHG et du NICE conservent le complexe sacubitril\/valsartan pour la deuxième ligne, à instaurer par un spécialiste de l’insuffisance cardiaque chez les patients dont les symptômes persistent sous traitement stable par β-bloquants et un IECA ou un sartan (la population de l’étude PARADIGM-HF)8,9<\/sup><\/span>. Les critères de remboursement en Belgique reflètent également les critères d’inclusion de l’étude PARADIGM-HF.<\/p>\nLe point sur les effets indésirables<\/h3>\n
Positionnement et avis du CBIP<\/h3>\n
<\/a>Propranolol sirop<\/b> (Hemangiol®, <\/b>chapitre 1.5.<\/b><\/a>)<\/b><\/h2>\n
Une Cochrane Review de 2018, reposant entièrement sur des données d’études déjà connues avant l’introduction, confirme l’efficacité et l’innocuité du propranolol dans cette indication1<\/sup><\/span>. Les auteurs soulignent que les données ne proviennent que de quelques petites études et que la qualité des preuves n’est dès lors que modérée. Par contre, ils posent qu’au cours de leur review, qui comportait également d’autres traitements médicamenteux et non médicamenteux, ils n’ont pas trouvé de preuves qui remettraient en question le positionnement du propranolol sirop comme traitement de premier choix dans cette indication.
Une étude observationnelle d’une importante banque de données gouvernementale de l’assurance maladie française a confirmé le profil d’innocuité du propranolol sirop chez de très jeunes enfants2<\/sup><\/span>. L’Agence européenne du Médicament a néanmoins décidé en 2019 de renforcer et de préciser les précautions particulières concernant l’hypoglycémie dans le RCP du propranolol sirop.
Depuis le 1er<\/sup> mars 2022, la spécialité à base de propranolol sirop n’est plus remboursée (voir Folia d’avril 2022<\/a>). Par contre, la préparation magistrale est remboursée à 100% (prescrite par un spécialiste en pédiatrie, chirurgie plastique ou dermatovénérologie).<\/p>\n <\/a>Vernakalant (Brinavess®, <\/b>chapitre 1.8.1.2.<\/b><\/a>)<\/b><\/h2>\n
<\/a>Alirocumab et évolocumab (Praluent® et Repatha®, chapitre 1.12.7.<\/a>)<\/h2>\n
L’étude FOURIER1<\/sup><\/span> (évaluant l’évolocumab, voir Folia juillet 2017<\/a>) en 2017 et l’étude ODYSSEY OUTCOMES2<\/sup><\/span> (évaluant l’alirocumab, voir Folia février 2019<\/a>) en 2018 ont fourni les premiers (et jusqu’à présent les seuls) résultats d’études de plus longue durée comportant des critères d’évaluation cardiovasculaires. Ces deux études ont mis en évidence une diminution statistiquement significative, mais limitée en chiffres absolus, de la morbidité cardiovasculaire chez les patients présentant un risque cardiovasculaire très élevé. En ce qui concerne la mortalité cardiovasculaire, aucune différence n’est observée entre les inhibiteurs de la PCSK9 et le placebo (voir Lire plus).
Sur la base de ces études, l’indication des inhibiteurs de la PCSK9 a été étendue à la prévention cardiovasculaire chez les patients atteints d’une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse établie. En Belgique, toutefois, un remboursement est uniquement prévu, sous certaines conditions, pour les patients atteints d’hypercholestérolémie familiale.
Compte tenu de l’absence de nouvelles données d’études de longue durée comportant des critères d’évaluation cardiovasculaires, les considérations suivantes restent valides :
– Il n’existe pas de données issues d’études randomisées évaluant l’efficacité des inhibiteurs de la PCSK9 sur une durée de plus de 3 ans. La sécurité à long terme n’est pas encore suffisamment connue.
– Le coût de ces médicaments est très élevé. Nous ne disposons pas de calculs adaptés à la situation belge, mais sur la base des données américaines, une réduction importante du prix semble nécessaire en Belgique également avant qu’un traitement par inhibiteurs de la PCSK9 puisse être considéré comme ayant un bon rapport coût-efficacité (voir Folia février 2019<\/a>).
– La place des inhibiteurs de la PCSK9 en monothérapie chez les patients intolérants aux statines demeure peu claire, car aucune étude comportant des critères d’évaluation cardiovasculaires n’a été menée spécifiquement chez ces patients et seule une petite minorité des patients des études FOURIER et ODYSSEY OUTCOMES étaient intolérants aux statines.<\/p>\n\n
<\/a>Association fixe d’acide acétylsalicylique + atorvastatine + ramipril (Trinomia®, <\/b>chapitre 1.16.<\/b><\/a>)<\/b><\/h2>\n
En revanche, plusieurs études ont été effectuées au cours des dernières années avec une polypill<\/i> dans la prévention cardio-vasculaire primaire, comme l’étude PolyIran (voir Folia de novembre 2019<\/a>). Une méta-analyse effectuée en 2021 des trois grandes études les plus récentes sur la polypill<\/i> dans la prévention cardio-vasculaire primaire montre une réduction considérable de la morbidité et de la mortalité cardio-vasculaire par rapport au placebo avec des polypills<\/i> de composition variable (avec ou sans acide acétylsalicylique)1<\/sup><\/span>. Comme ces études incluaient surtout des patients dans des pays à revenu moyen ou faible, où les facteurs de risque cardio-vasculaires et l’organisation des soins de santé préventifs et curatifs diffèrent considérablement de la situation occidentale, ces résultats ne peuvent pas être tout simplement extrapolés. En outre, 3 grandes études ont confirmé en 2018 que l’acide acétylsalicylique n’avait pas de place dans la prévention cardio-vasculaire primaire (voir Folia d’avril 2019<\/a>) et la place des statines dans la prévention cardio-vasculaire primaire reste un sujet de discussion (voir Folia de juin 2019<\/a>).<\/p>\n <\/a>Edoxaban (Lixiana®, <\/b>chapitre 2.1.2.1.2.<\/b><\/a>)<\/b><\/h2>\n
Sauf quelques études de non-infériorité dans des sous-groupes spécifiques (traitement de la TVP chez les patients atteints d’un cancer (voir les Folia de janvier 2020<\/a>), la prévention d’évènements thromboemboliques chez les patients atteints de fibrillation auriculaire après remplacement de la valve aortique par voie percutanée), aucune nouvelle étude importante susceptible d’influencer son positionnement n’a été effectuée avec l’édoxaban.
Dans leurs directives, les sociétés internationales de cardiologie ont rapidement donné la préférence aux AOD, tant chez les patients atteints de FA, que pour le traitement de la TVP et de l’embolie pulmonaire, en raison de leur efficacité équivalente, du risque réduit d’hémorragie et de la plus grande facilité d’utilisation. Avec l’expérience accrue en matière de leur utilisation et une meilleure connaissance de leur innocuité à long terme (les premiers AOD ont été mis sur le marché dès 2009), les directives de première ligne ainsi que les autres sources d’EBM considèrent progressivement les AOD comme une alternative thérapeutique au moins équivalente aux antagonistes de la vitamine K1-5<\/sup><\/span>.
À défaut d’études comparatives directes, il est difficile de se prononcer au sujet des différences entre les AOD.<\/p>\n <\/a>Linaclotide (Constella®, chapitre 3.5.6.<\/a>)<\/h2>\n
Efficacité<\/h3>\n
\n
Innocuité<\/h3>\n
\n
<\/a>Olodatérol (Striverdi®, chapitre 4.1.1.<\/a>) et olodatérol + tiotropium (Spiolto®, chapitre 4.1.3.<\/a>)<\/h2>\n
L’olodatérol existe en monothérapie (Striverdi®<\/a>\u25bc) et en association avec le tiotropium (anticholinergique à longue durée d’action : LAMA) (Spiolto®<\/a>) pour le traitement d’entretien de la BPCO. Il s’administre une fois par jour, comme l’indacatérol.
Depuis sa commercialisation, il n’a pas reçu de nouvelle indication, et n’a toujours pas été comparé en monothérapie aux autres LABA ou en bithérapie aux autres associations LABA + LAMA, que ce soit en termes d’efficacité ou d’innocuité.1<\/sup><\/span> VPour tous les LABA, il reste une suspicion de survenue d’événements cardiovasculaires en début de traitement. Une revue systématique portant sur l’olodatérol utilisé dans la BPCO ou l’asthme n’a pas montré d’effet sur la mortalité ou la survenue d’événements indésirables sévères non fatals.2<\/sup><\/span>
Dans la BPCO, en monothérapie en traitement d’entretien en cas de symptômes sévère et\/ou de risque d’exacerbations, le choix entre les LABA et LAMA se fait individuellement, notamment en fonction du profil de sécurité. Il semble que les LAMA soient plus efficaces sur le risque d’exacerbations.
Les associations LABA + LAMA semblent plus efficaces sur les symptômes qu’une monothérapie, mais le bénéfice sur les exacerbations est moins clair (voir aussi 4.1.Positionnement BPCO<\/a>).3,4<\/sup><\/span><\/p>\n <\/a>Dulaglutide (Trulicity®, chapitre 5.1.6<\/a>)<\/h2>\n
– L’étude REWIND a évalué une administration hebdomadaire de dulaglutide en comparaison au placebo dans une population de patients diabétiques relativement bien équilibré et à risque cardiovasculaire élevé (présence d’antécédents cardiovasculaires ou présence de ≥ 2 facteurs de risque cardiovasculaire). Les résultats montrent un bénéfice significatif du dulaglutide sur des critères cardiovasculaires pertinents. En valeur absolue, la réduction du risque reste modeste: il faut traiter environ 71 patients pendant 5,4 ans pour éviter un des événements suivant: décès d’origine cardiovasculaire, infarctus non mortel ou AVC non mortel (voir Folia de décembre 2019<\/a>).
– Il n’y a pas d’argument de sécurité qui différencie le dulaglutide des autres molécules de sa classe. Les risques associés à l’usage des analogues du GLP-1, principalement d’ordre gastro-intestinal, continuent à être monitorés (RMA<\/a>). Le risque de pancréatite aigüe reste une préoccupation, même s’il est faible 1<\/sup><\/span>. Le risque de complications des voies biliaires semble se confirmer2<\/sup><\/span>.
– Le CBIP estime<\/strong> que le dulaglutide présente quelques caractéristiques qui pourraient être avantageuses, principalement parce qu’il a montré un bénéfice cardiovasculaire dans une population de patients diabétiques de type 2, à risque cardiovasculaire élevé, représentative de la première ligne (voir Folia de décembre 2019<\/a>).
– La prise hebdomadaire pourrait être un avantage en terme de compliance, néanmoins, aucune donnée comparant les analogues du GLP-1 à usage quotidien et hebdomadaire sur des critères cliniques ne permet d’être plus affirmatif à ce stade.<\/p>\n <\/a>Dapagliflozine (Forxiga®, chapitre 5.1.8.<\/a>)<\/h2>\n
– Le résultat de l’étude DECLARE-TIMI avec la dapagliflozine est moins favorable sur le risque cardiovasculaire lié au diabète que celui de la canagliflozine dans l’étude CANVAS et de l’empagliflozine dans l’étude EMPAREG. Ceci pourrait être attribué, au moins en partie, à une population incluse différente (voir Folia de mars 2019<\/a>).
– L’indication initiale de la dapagliflozine était le diabète de type 2 en monothérapie ou en association à d'autres antidiabétiques. Depuis lors, indépendamment de la présence d’un diabète, le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d’éjection réduite (voir Folia de juin 2021<\/a>)<\/u>, et le traitement de la maladie rénale chronique (voir Folia d’octobre 2021<\/a>)<\/u> ont été approuvés. Le remboursement diffère selon ces différentes indications et selon différents critères (voir a! et b! sur notre site web ; voir aussi Folia de mars 2022<\/a>).
– La place de la dapagliflozine dans l’arsenal thérapeutique de l’insuffisance cardiaque et de la maladie rénale chronique, par rapport aux autres traitements de deuxième ligne, reste encore à préciser (voir Folia de février 2021<\/a>)<\/u>.<\/p>\n <\/a>Dapagliflozine + metformine (Xigduo®, chapitre 5.1.10.<\/a>) et empagliflozine + metformine (Synjardy®, chapitre 5.1.10.<\/a>)<\/h2>\n
Nous n’avons pas trouvé dans nos sources, sur les 5 dernières années, de publication pouvant apporter des informations pertinentes sur les avantages et inconvénients des associations fixes en comparaison aux mêmes molécules prises de façon séparée.
Le CBIP estime <\/strong>que le bénéfice possible, avec les associations fixes, en termes d'observance du traitement doit être mis en balance avec les possibilités limitées d'adaptation de la dose, et le risque d'effets indésirables. En cas de diminution de la fonction rénale, la dose de metformine doit être adaptée, ce qui n’est pas le cas des gliflozines.<\/p>\n <\/a>Tolvaptan (Jinarc®, chapitre 7.4.<\/a>)<\/h2>\n
Depuis sa commercialisation, il a de plus été autorisé dans la polykystose rénale autosomique avec insuffisance rénale sévère sur base d’une étude peu convaincante.3,4<\/sup><\/span>
Le tolvaptan expose à des effets indésirables fréquents ou potentiellement graves. Son profil d’innocuité a été revu et précisé par l’EMA, qui attire l’attention sur un risque de déshydratation sévère, d’insuffisance hépatique sévère et d’anaphylaxie.
En 2021, la procédure additionnelle de minimisation des risques a été modifiée (Risk Minimisation Activities : RMA<\/a> <\/span> ), avec des documents d’aide à la prescription et d’information du patient attirant en particulier l’attention sur la déshydratation, les troubles hépatiques et la grossesse.<\/a><\/p>\n <\/a>Palipéridone pour injection trimestrielle (Trevicta®, chapitre 10.2.4.<\/a>)<\/h2>\n