Un erratum de ce communiqué a été publié, voir le Bon à savoir du 29 mars 2018.
Depuis fin février 2018, les comprimés de carbonate de lithium à 250 mg et 500 mg (Maniprex ®) ne sont plus disponibles en Belgique. Les comprimés de 500 mg étaient déjà épuisés depuis quelques temps. La firme a en effet décidé d’arrêter la commercialisation en raison de problèmes de production. Aucune alternative sous forme de comprimés au même dosage n’est disponible en Belgique. La spécialité de carbonate de lithium qui reste disponible est le Camcolit®, des comprimés dosés à 400 mg.
Le lithium est un médicament à marge thérapeutique-toxique étroite et a donc a été placé par l’AFMPS, dans le cadre de la prescription en DCI, sur la liste des “no switch”. Les médicaments figurant sur cette liste sont des médicaments pour lesquels la transition vers une autre spécialité n’est pas recommandée.
En concertation avec l’AFMPS, la firme a diffusé un communiqué (voir Flash VIG-news du 12/03/2018) dans lequel il est recommandé que les patients sous Maniprex® passent à un traitement par Camcolit® ou par du carbonate de lithium en préparation magistrale, sous monitoring des concentrations plasmatiques. On conseille d’adapter la dose jusqu’à obtenir des concentrations plasmatiques situées entre 0,5-1,2 mmol/l.
Commentaire du CBIP
Le lithium tient une place essentielle dans le traitement des troubles bipolaires, étant le premier choix pour le traitement d’entretien. C’est le seul médicament ayant été associé à une diminution du nombre de suicides chez les patients atteints de troubles bipolaires. Il est également utilisé dans les épisodes maniaques des troubles bipolaires et dans la dépression bipolaire. Pour le traitement d’entretien des troubles bipolaires, on ne dispose d’aucune option thérapeutique équivalente. [voir 10.3.6. Médicaments des troubles bipolaires]
Vu la marge thérapeutique-toxique étroite du lithium, la transition vers une autre spécialité ou une préparation magistrale est en principe délicate. En cas de traitement d’entretien, une concentration entre 0,4 et 1 mmol/l est souhaitable [voir Folia de février 2014]. Lorsque les épisodes maniaques prédominent ou lorsque le patient reçoit pour la première fois du lithium en traitement d’entretien, on vise des concentrations plasmatiques d’au moins 0,6 mmol/l. Chez les personnes âgées, des concentrations moins élevées sont visées. La transition vers une autre spécialité contenant du carbonate de lithium doit se faire avec la plus grande précaution et sous monitoring plasmatique, même si le dosage est identique. En pratique, l’intervalle thérapeutique du lithium semble suffisamment large : même des différences de dosage relativement larges (75 à 100 mg) ne mènent généralement pas à de grandes variations en concentrations plasmatiques ni à une toxicité, à condition de viser une concentration plasmatique dans l’intervalle thérapeutique. Le CBIP estime qu’il convient tout de même de respecter une limite supérieure de 1 mmol/l, limite moins élevée que celle suggérée par la firme. Lorsque les concentrations plasmatiques sont élevées, surtout lorsqu’elles dépassent 1 mmol/l, des effets indésirables peuvent survenir, tels que modifications électrocardiographiques, troubles du rythme cardiaque, ataxie, dysarthrie, convulsions et désorientation [voir 10.3.6.1.].
Pour les patients chez qui on vise des concentrations plasmatiques en dessous de 1 mmol/l, une transition vers le Camcolit ® 400 mg peut être envisagée, en titrant la dose par tranches de 200mg. Dans ces cas-là, la préparation magistrale constitue aussi une alternative. Quand une concentration plasmatique au-delà d’1 mmol/l est visée, une grande prudence s’impose, et on préférera les préparations stables dont le dosage peut être titré par petites étapes.
Le CBIP propose une approche critique des alternatives possibles.
1. Transition vers une autre spécialité contenant du carbonate de lithium
La transition vers une autre spécialité contenant du carbonate de lithium doit se faire avec la plus grande précaution et sous monitoring plasmatique, même si le dosage est identique. La transition vers Camcolit® à 400 mg est une première alternative logique pour les patients ayant été traités auparavant par Maniprex®, à condition que les adaptations de dosage se réalisent sous monitoring plasmatique rigoureux. La spécialité Camcolit® n’est pas remboursée et coûte 9.44 € pour 100 comprimés (situation au 13/3/18). Selon le RCP, les comprimés à 400 mg sont sécables, mais pas de manière quantitative (la division en parties égales ne peut pas être garantie). En pratique, ceci ne poserait pas de problème, sauf peut-être si l’on vise à titrer le patient au-delà de l’intervalle thérapeutique de 0.4-1 mmol/l. Dans ce cas, des tranches de dosage inférieures à 200 mg sont parfois souhaitables en raison des effets toxiques qui pourraient survenir au-delà du seuil critique.
Dans ce dernier cas, des alternatives au même dosage et provenant d’autres pays voisins européens peuvent être envisagées, comme p.ex. le Teralithe® 100 x 250 mg (sécable, environ 9€, frais de transport non inclus), une spécialité française. En important un tel médicament, il convient toutefois de tenir compte du supplément à payer par le patient en raison des coûts d’importation et de la perte du droit au remboursement. Outre la prescription, le médecin doit également rédiger une « déclaration de médecin » [voir Folia septembre 2013], qui reste valable pendant 1 an.
2. Préparation magistrale
Selon le CBIP, en raison de la marge thérapeutique-toxique étroite du lithium, la transition vers une préparation magistrale (remboursable) n’est acceptable que lorsque des concentrations thérapeutiques en dessous de 1 mmol/l sont visées. Une préparation magistrale est un procédé manuel qui est sujet à des variations de dosage. Ces variations inévitables peuvent poser problème lorsqu’on vise des taux plasmatiques dépassant cette concentration limite. Par ailleurs, le choix de l’excipient de la préparation magistrale peut parfois entraîner des différences en termes de résorption du médicament. De plus, pour de tels médicaments à marge thérapeutique-toxique étroite, la réglementation européenne se montre nettement plus stricte que pour les autres médicaments lors d’une demande d’autorisation de mise sur le marché d’un générique, en termes de tolérance par rapport aux marges d’incertitude sur la bioéquivalence vis-à-vis du produit de référence [voir Folia de février 2010]. Étant donné que la matière première de carbonate de lithium est actuellement indisponible, la préparation magistrale n’est cependant pas une alternative réalisable.
